2008年10月20日，昆山公交新辟昆山221路，起讫站为花桥国际商务城陆家汽车站。

2011年09月26日，昆山公交昆山221路、昆山225路、昆山226路调整为1元一票制。

2012年07月24日，昆山公交昆山221路（陆家老车站花桥国际商务城）调整走向，起讫站更名为菉溪新村花桥国际商务城。

2013年10月16日，昆山公交昆山221路（菉溪新村花桥国际商务城）调整走向，起讫站调整为菉溪新村轨道交通兆丰路站。

2018年11月01日，昆山公交昆山221路（菉溪新村轨道交通兆丰路站）调整走向，起讫站调整为陆家接驳站轨道交通兆丰路站。

2021年06月20日，昆山公交昆山221路（轨道交通兆丰路站陆家接驳站）调整走向，起讫站调整为轨道交通兆丰路站服务外包基地。

2022年03月14日，受疫情影响，昆山公交昆山220路、昆山221路、昆山222路、昆山227路、昆山228路、昆山229路、昆山323路、昆山324路、昆山966路、昆山X1号线、昆山53路区间暂停运营。昆山100路终点由轨道交通光明路站临时调整为菉溪路联谊路，昆山101路终点由轨道交通光明路站临时调整为陆家浜路木瓜路，昆山102路终点由轨道交通兆丰路站临时调整为菉溪路联谊路，昆山103路终点由轨道交通兆丰路站临时调整为夏桥，昆山136路终点由轨道交通花桥站临时调整为歇马桥，昆山151路终点由轨道交通花桥站临时调整为绿地大道富荣路，昆山152路终点由轨道交通光明路站临时调整为新兴路宝昆路，昆山127路终点由台商学校临时调整为昆嘉路东城大道，昆山153路终点由轨道交通光明路站临时调整为星圃路邹泾路，昆山155路终点由轨道交通光明路站临时调整为前进路东城大道，昆山253路终点由轨道交通花桥站临时调整为建材市场。

2024年09月09日，昆山公交昆山221路（服务外包基地轨道交通兆丰路站）缩线行驶，起讫站调整为中西医医院首末站轨道交通兆丰路站。昆山X1号线（国际信息城轨道交通兆丰路站）调整走向，起讫站调整为中西医医院首末站轨道交通兆丰路站。昆山220路（平安驾校花桥分校服务外包基地）调整走向，起讫站调整为平安驾校花桥分校中西医医院首末站。