2003年09月02日，开发区公交公司21路拆分为21路中线（塔山游乐城长江路开发区马家站）；21路北线（塔山游乐城黄河路、天山路、金沙江路开发区马家站）；21路南线（塔山游乐城珠江路、衡山路开发区舒家站）三条线路。

2005年03月27日，开发区公交公司21路南线更名为22路。

2006年01月01日，开发区公交公司21路、22路线路实行无人售票，线路全程2.5元，月票无效。

2017年05月20日，烟台公交西南河站点撤销，涉及21路、22路、42路、43路、44路、46路、80路、80路拥军专线、86路、86路拥军专线。

2020年12月19日，烟台公交21路（天马相城客运站塔山游乐城）缩线行驶，起讫站调整为天马相城客运站奇山小区； 21路（金沙江路场站塔山游乐城）缩线行驶，起讫站调整为金沙江路场站火车站北广场； 21路大站快车停止运营。

2024年07月03日，烟台公交22路（金沙江场站火车站北广场）调整走向，起讫站调整为汽车西站火车站北广场；206路（汽车西站八角场站）调整走向，起讫站调整为凤翔场站八角场站。

2025年01月18日，烟台公交新购置的16辆中通LCK6706EVGRA1型空调纯电动公交车辆，正式在22路、208路、游6路上线运营。