1982年12月，烟台市公共交通公司新辟8路，起讫站为海港路合成革俱乐部。

1985年08月，烟台市公共交通公司8路由合成革厂、化工厂、冶炼厂等单位联户包线经营，线路起讫站调整为海港路合成革厂。

1987年09月，烟台公交8路经营权移交烟台市公共交通公司。

1987年10月01日，烟台市公共交通公司8路移交开发区公交公司经营，线路番号改为21路，起讫站调整为开发区公交公司南山公园。

2003年09月02日，开发区公交公司21路拆分为21路中线（塔山游乐城长江路开发区马家站）；21路北线（塔山游乐城黄河路、天山路、金沙江路开发区马家站）；21路南线（塔山游乐城珠江路、衡山路开发区舒家站）三条线路。

2006年01月01日，开发区公交公司21路、22路线路实行无人售票，线路全程2.5元，月票无效。

2007年05月16日，开发区公交公司21路、28路线路延伸：21路起讫站调整为黄金河客运站塔山游乐城；28路起讫站调整为黄金河客运站国际会展中心。

2017年05月20日，烟台公交西南河站点撤销，涉及21路、22路、42路、43路、44路、46路、80路、80路拥军专线、86路、86路拥军专线。

2018年01月，开发区公交公司新购置的10辆宇通ZK6105CHEVNPG33型CNG气电混合动力公交车辆，正式在21路上线运营。

2019年02月，开发区公交公司（车辆上线时已并入烟台公交集团）新购置的5辆中通LCK6107PHEVNG2型CNG气电混合动力公交车辆，正式在21路、27路上线运营。

2020年12月19日，烟台公交新购置的24辆宇通ZK6126BEVG3E型空调纯电动公交车辆，正式在21路上线运营。

2020年12月19日，烟台公交21路（天马相城客运站塔山游乐城）缩线行驶，起讫站调整为天马相城客运站奇山小区； 21路（金沙江路场站塔山游乐城）缩线行驶，起讫站调整为金沙江路场站火车站北广场； 21路大站快车停止运营。

2022年06月24日，烟台公交新购置的18辆中通LCK6126EVGRA2型空调纯电动公交车辆，正式在21路上线运营。