2008年10月08日，相城公交新辟81路，起讫站为铁道学院苏州校区新庄新村北。

2009年12月22日，新庄立交换乘枢纽站启用，苏州公交9路、931路、933路、935路、相城公交81路调整进入新庄立交换乘枢纽站上下客。

2016年02月26日，相城公交81路（苏大阳澄湖校区新庄立交换乘枢纽站）调整走向，起讫站调整为苏大阳澄湖校区南环西路。为进一步方便相城区居民前往新启用的苏州大学附属第一医院平江院区就医，同时配套81路优化调整，相城公交700路（繁花中心停车场繁花中心停车场）调整走向并更名为80路，起讫站调整为仲雅苑东（附一院平江院区西）仲雅苑东（附一院平江院区西）。

2017年11月14日，苏州公交922路、相城公交81路起讫站“南环西路”更名为梅亭苑。相城公交80路起讫站“仲雅苑东（附一院平江院区西）”更名为仲雅苑东。相城公交856路起讫站“祝家桥”更名为庙港郎。相城公交3路，吴中公交58路、63路起讫站“吴中汽车站”更名为石湖东路。苏州公交415路起讫站“国际教育园工艺美院西停车场”更名为工艺美院西停车场。吴中公交5001路起讫站“新门路”更名为吴中不动产中心。苏州公交9007路起讫站“新市桥北”更名为新市桥游船码头。苏州公交1路、26路、26路夜班、38路、119路、178路、202路、快线6号、游4路、夜1路、夜2路、夜3路、夜5路，相城公交83路、快线5号、夜4路，园区公交快线2号起讫站“火车站”更名为苏州站北广场公交枢纽。苏州公交19路、33路、161路区间、166路、219路、827路、925路、9026路起讫站“新火车站北临时广场”更名为苏州站北广场西公交枢纽。苏州公交502路、游3路，吴中公交69路、69路区间，新区公交快线3号起讫站“火车站南广场首末站”更名为苏州站南广场公交枢纽。

2018年06月12日，因中环北线施工，相城公交81路（梅亭苑苏大阳澄湖校区）缩线行驶，起讫站调整为梅亭苑相城区职教中心。

2020年11月09日，因济学路施工竣工，相城公交81路（梅亭苑相城区职教中心）线路延伸，起讫站调整为[上行]梅亭苑花倪路大庄里路东/[下行]花倪桥梅亭苑。884路（苏大阳澄湖校区相城区市民服务中心）线路延伸，起讫站调整为徐庄小区相城区市民服务中心。885路（嘉元花园相城区职教中心）线路延伸，起讫站调整为苏大阳澄湖校区嘉元花园。

2021年07月31日，因524立交公交停保场施工，相城公交81路（梅亭苑花倪桥）临时调整走向，起讫站临时调整为梅亭苑登云家园。

2022年05月16日，相城公交81路（登云家园梅亭苑）缩线行驶，起讫站调整为登云家园苏州站北广场公交枢纽，根据相关要求，实际走向缩线为登云家园相城中学。

2022年05月31日，相城公交81路（登云家园相城中学）恢复核定走向，起讫站恢复为登云家园苏州站北广场公交枢纽。

2023年09月18日，苏州站北广场公交枢纽、苏州站北广场西公交枢纽合并，原苏州站北广场公交枢纽线路苏州公交1路、38路、202路、快线6号、夜1路、夜2路、夜3路、夜5路，园区公交143路，相城公交81路、夜4路调整至苏州站北广场西公交枢纽，保留原苏州站北广场西公交枢纽场地及原有途经线路苏州公交19路、33路、827路、快线9号、快线9号区间1，命名为苏州站北广场公交枢纽，快线9号区间1同步缩线调整为苏州站北广场公交枢纽艺术中心北。原苏州旅游集散中心首末站线路苏州公交406路、新区公交303路、吴中公交54路调整至苏州站南广场公交枢纽，苏州公交9008路（[上行]苏州旅游集散中心首末站欧尚超市/[下行]欧尚超市西苏州旅游集散中心首末站）调整为欧尚超市西欧尚超市循环运营。