2010年07月01日，昆山公交新辟昆山53路，起讫站为客运北站火车站。

2011年10月28日，昆山公交昆山53路部分班次由汽车客运北站延伸至国防园。

2019年08月19日，昆山公交昆山53路部分班次由国防园延伸至昆山市看守所。

2021年11月16日，根据年度公交发展计划，昆山公交昆山53路取消火车站北广场国防园班次，主线截短为火车站北广场汽车客运北站。同步开通昆山53路区间，起讫站为汽车客运北站国防园，班次为原国防园班次发车时间。

2025年07月25日，昆山公交昆山53路（火车站南广场汽车客运北站）调整走向并调整为火车站南广场火车站南广场单循环运营。昆山105路（中医院南石牌中学）调整走向，起讫站调整为中医院南石牌环湖社区。